Depresión y ansiedad resistente

No existe una definición única regulatoria de «depresión resistente». Consenso clínico (APA, CANMAT, NICE): paciente con episodio depresivo mayor que no responde de forma adecuada tras al menos dos ensayos de antidepresivos de clases distintas o del mismo mecanismo, cada uno con dosis terapéutica y ≥4-6 semanas a dosis plena (más 2 semanas de titulación). STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), n≈4,041 en atención ambulatoria real, mostró que con el primer tratamiento (citalopram) ~33% alcanzó remisión (HAM-D ≤7); tras segundo escalón ~25-30% de los que quedaron sintomáticos; el acumulado de remisión tras cuatro escalones fue ~67%, implicando que un tercio permaneció con síntomas significativos. Limitación honesta: STAR*D no incluyó esketamina, TMS moderna ni potenciadores atípicos actuales; sigue siendo marco histórico, no guía exhaustiva 2026.

Antes de etiquetarte «resistente» o aceptar TRD como destino, revisa con tu psiquiatra si hubo ensayos adecuados: ¿dosis máxima tolerada? ¿≥6 semanas en meseta? ¿adherencia real (no solo receta)? ¿comorbilidad no tratada (TBI, apnea, hipotiroidismo, abuso de sustancias, bipolaridad no reconocida)? Pregunta explícita: «¿Cuántos escalones STAR*D-equivalentes ya hicimos documentados?» Lleva cronología escrita de fármacos, dosis, semanas y respuesta parcial (PHQ-9 o MADRS si tienes).

STAR*D y estudios posteriores distinguen respuesta (reducción ≥50% de síntomas) de remisión (síntomas mínimos). Muchos pacientes «no respondedores» en consulta son en realidad respondedores parciales que nunca recibieron potenciación optimizada o psicoterapia estructurada concurrente. Las guías actuales reservan TRD estricta para quien falló dos clases tras optimización; quien solo falló uno puede beneficiarse de switch, dosis, o augment de primera generación (litio, T3, aripiprazol) con evidencia más barata y perfil conocido.

Si tu PHQ-9 bajó de 18 a 10 pero sigues sintomático, no asumas que necesitas esketamina: pregunta por potenciación o psicoterapia basada en evidencia (CBT-D, IPT) antes de tercera línea. Si nunca hubo reducción ≥25% con dos fármacos, entonces la conversación sobre TRD es clínicamente justificada. Pide escala repetida cada 2-4 semanas en papel o app.

La FDA aprobó esketamina (enantiómero S de ketamina) como Spravato para depresión resistente en adultos que no respondieron a ≥2 antidepresivos orales. Esquema típico: inducción 56 mg o 84 mg 2-3 veces/semana durante 4 semanas, luego mantenimiento espaciada; debe administrarse con antidepresivo oral concomitante (excepto monoterapia en indicación de depresión mayor aguda con riesgo suicida, contexto más restringido). Ensayos pivot (TRANSFORM, SUSTAIN) mostraron reducción rápida de síntomas en días vs semanas del SSRI, pero tamaño del efecto agregado es modesto y muchos pacientes no remiten. Efectos adversos frecuentes: disociación, sedación, vértigo, náusea, aumento de presión arterial transitoria. Riesgo de abuso y dependencia psicológica existe (ketamina es sustancia de abuso); por eso Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS): solo centros certificados, observación post-dosis ~2 horas.

Si consideras Spravato, verifica: (1) ¿cumples criterio TRD documentado? (2) ¿Hay centro REMS cerca y costo cubierto? (en muchos países fuera de EE.UU. no está registrado o es acceso compasivo limitado). (3) No conduces el mismo día de la dosis. (4) Pregunta plan de mantenimiento: sin él la recaída es frecuente en estudios abiertos. No uses ketamina IV de «clínicas boutique» como sustituto regulado sin entender que la evidencia regulatoria es para esketamina con protocolo, no para racemato genérico sin REMS.

La ketamina intravenosa para depresión se usa ampliamente off-label en centros universitarios y clínicas privadas. Meta-análisis muestran efecto antidepresivo rápido (24-72 h) con duración media de días a 1-2 semanas tras una infusión, requiriendo series repetidas. No está aprobada por FDA/EMA para depresión; la calidad del protocolo (dosis 0.5 mg/kg, número de infusiones, cointerapia) varía. Comparar esketamina Spravato vs ketamina IV no es equivalencia clínica demostrada: moléculas distintas, vías distintas, estudios cruzados limitados.

Si un proveedor ofrece «ketamina para depresión», pregunta protocolo publicado, quién supervisa emergencias hipertensivas/disociación, y plan de continuidad con psiquiatra prescriptor de antidepresivos. Desconfía de promesas de remisión permanente tras una infusión. Prioriza centros con publicaciones o ensayos clínicos registrados.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) usa pulsos magnéticos sobre corteza prefrontal dorsolateral izquierda (protocolo más estudiado). FDA aprobó dispositivos para depresión resistente (criterio histórico: falla de un ensayo antidepresivo; en práctica muchos centros aplican tras ≥2 fallos). Curso típico: 20-36 sesiones diarias de 3-40 min según protocolo (10 Hz convencional o TBS theta-burst más corto). Meta-análisis 2019-2022: diferencia activo vs sham pequeña-moderada (SMD ~0.3-0.5), remisión ~20-30% en TRD vs ~10% sham. Ventajas: sin anestesia, sin disociación sistémica, puede usar en embarazo seleccionado y cardiopatía. Limitaciones: costo, tiempo diario, respuesta lenta (2-4 semanas), mantenimiento no estandarizado.

Si no toleras o no accedes a esketamina, pregunta por rTMS en centro con experiencia (>1,000 sesiones/año reduce error de colocación). Verifica cobertura de seguro. Pregunta protocolo (TBS vs 10 Hz) y sesiones de mantenimiento. Combina con antidepresivo oral optimizado, no como monoterapia aislada sin plan.

Cuando el antidepresivo base produce respuesta parcial, la potenciación (augmentation) añade un segundo agente sin cambiar el primero. Litio (niveles 0.6-1.0 mEq/L): meta-análisis clásico y actualizados muestran beneficio en TRD (NNT ~7-10), pero requiere analíticas, riesgo tiroideo/renal y teratogenicidad. Aripiprazol 2-10 mg: meta-análisis 2018 (n=2,010) reporta odds ratio favorable vs placebo para respuesta y remisión con perfil metabólico más favorable que olanzapina; aprobado por FDA para adjunct MDD. Brexpiprazol y quetiapina XR tienen indicaciones similares con evidencia comparable. Evidencia honesta: muchos pacientes no remiten; efectos adversos (akatisia con aripiprazol, sedación con quetiapina) limitan adherencia.

Antes de tercera línea costosa, pregunta: «¿Probamos augment con aripiprazol 5 mg o litio con niveles durante 6 semanas?» Si usas litio: creatinina, TSH, litio sérico a las 2 semanas del inicio. Con aripiprazol: vigilar inquietud interna (akatisia). Documenta PHQ-9 basal y semana 4-6.

La sobre-etiquetación de TRD empuja tratamientos caros con beneficio promedio limitado. Un enfoque basado en evidencia exige: (1) dos antidepresivos fallidos bien conducidos o intolerados; (2) psicoterapia para depresión ofrecida o declinada documentada; (3) revisión de bipolaridad, TDAH, sustancias, apnea; (4) expectativa realista (remisión completa vs mejoría funcional). STAR*D enseña que el tiempo importa: abandonar un fármaco antes de 6 semanas en meseta es error frecuente.

Esta semana arma una tabla: fármaco | dosis máxima | semanas | % mejoría PHQ-9 | motivo de stop. Llévala a tu próxima cita. Pregunta orden sugerido: ¿augment (aripiprazol/litio) → TMS → esketamina/ECT según severidad? Si hay ideación suicida activa con plan, es urgencia: ECT o hospitalización, no esperar TMS ambulatoria.