Cáncer colorrectal

KRAS es uno de los genes más mutados en cáncer humano. En cáncer colorrectal (CCR), mutaciones KRAS están en ~40-50%, históricamente intratables ('undruggable'). En 2021 emergió sotorasib (Lumakras), primer inhibidor de KRAS G12C — una mutación específica que afecta ~3-4% de CCR pero hasta 13% de cánceres pulmón no-células pequeñas (NSCLC). Sin embargo, en CCR, sotorasib monoterapia tuvo eficacia decepcionante (ORR ~10-15%) — mecanismo: bloqueo de KRAS G12C produce activación feedback del receptor EGFR y vía MAPK que rescata las células tumorales. Solución: combinar inhibidor KRAS G12C + anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) bloquea ambos pathways simultaneous. FDA aprobó: adagrasib+cetuximab (junio 2024) basado en KRYSTAL-1; sotorasib+panitumumab (enero 2025) basado en CodeBreaK 300 (Phase 3, n=160): ORR 26.4% (sotorasib+pani) vs 0% (investigator choice), PFS HR 0.49. Divarasib (Genentech): inhibidor KRAS G12C de nueva generación, 5-20x más potente y 50x más selectivo que sotorasib/adagrasib en preclínico. Phase 1b combinación con cetuximab en CCR: ORR 62.5%. Phase 3 en curso.

Si tienes diagnóstico de CCR metastásico (CCRm): hazte test molecular completo del tumor — KRAS (G12C específicamente), NRAS, BRAF (V600E), HER2, MSI/dMMR, NTRK fusiones, RET. Aproximadamente 50-60% de CCRm tienen al menos UNA mutación accionable. Si tienes KRAS G12C confirmado y has progresado a primera línea (típicamente FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab o cetuximab si KRAS wild-type): conversación con tu oncólogo sobre sotorasib+panitumumab o adagrasib+cetuximab. Costo en LatAm: sotorasib y adagrasib registrados, USD 14.000-18.000/mes, cobertura por seguros y públicos variable. Disponibilidad de panitumumab/cetuximab buena por usar como adjunto en KRAS-wt. Si tienes KRAS no-G12C (otros: G12D, G12V, etc): no hay inhibidor específico aprobado todavía; trials en curso. Si tienes BRAF V600E: combinación encorafenib + cetuximab estándar segunda línea. Si tienes HER2-amplificado (~3% de CCRm): trastuzumab+tucatinib o trastuzumab deruxtecan opciones. Si MSI-high: inmunoterapia primera línea, NO quimioterapia (descrito en próxima sección).

Microsatellite instability (MSI) refleja deficiencia en mismatch repair (MMR, mecanismo de corrección de errores de DNA durante replicación). Tumores MSI-high / dMMR acumulan mutaciones (alta carga mutacional, TMB), creando neoantígenos que el sistema inmune reconoce — son extraordinariamente sensibles a inmunoterapia con checkpoint inhibitors (anti-PD1/PDL1, anti-CTLA4). En CCR, ~15% de estadios I-III y ~5% de metastásico son MSI-high. Trial KEYNOTE-177 (André 2020, NEJM) estableció pembrolizumab > quimio en CCRm MSI-high (PFS 16.5 vs 8.2 meses). Trial CheckMate 8HW (Lenz 2024): nivolumab+ipilimumab > nivolumab solo > quimio en CCRm MSI-high. Más recientemente: trial NICHE-2 (Chalabi 2024, NEJM): pembrolizumab + ipilimumab por 8 semanas como neoadyuvante en CCR localmente avanzado MSI-high (estadio II-III), n=112. Resultado extraordinario: pCR (pathologic complete response) en 68%, MPR (major path response) en 95%. Algunos pacientes pueden evitar cirugía radical o tener cirugía más conservadora. Para pacientes con tumores rectales MSI-high: evitar cirugía y radioterapia con sus secuelas funcionales (incontinencia, disfunción sexual, ostomía) es ventaja enorme.

Si tienes diagnóstico de CCR (cualquier estadio): pídele a tu oncólogo testing de MSI/dMMR — debería ser rutinario ahora pero NO siempre se hace. Test: IHC para MMR proteins (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 — pérdida indica dMMR) o PCR para MSI (microsatellites). En tumores estadio II MSI-high: NO requieres quimioterapia adyuvante (MSI-high tiene mejor pronóstico inherente, no se beneficia de 5-FU adjuvante). En CCRm MSI-high: inmunoterapia primera línea (pembrolizumab, nivolumab, o combinación nivo+ipi), NO quimio. Esto cambia radicalmente la toxicidad y outcomes — RFS y OS dramáticamente mejores. En CCR localmente avanzado MSI-high (II-III): conversa sobre inmunoterapia neoadyuvante (extrapolando NICHE-2 a context apropiado). En centros académicos con experiencia. Considerar enrollment en trials si disponible. Si tienes historia familiar de CCR o múltiples cánceres a edades jóvenes: evaluación de Lynch syndrome (causa hereditaria de MSI-high) — testing germinal de genes MMR. Si Lynch confirmado, screening intensivo + considerar profilaxis con aspirina (reducción incidencia CCR ~50% en cohortes Lynch).